1.01.09 - Samenvatting proefschrift J.G. Groeneweg (Erasmus MC)

Het Complex Regionaal Pijn Syndroom (CRPS) is een ziektebeeld dat gewoonlijk ontstaat als een buitenproportionele reactie op een trauma. Het ziektebeeld komt meestal voor in de extremiteiten en wordt gekarakteriseerd door ernstige, spontane pijn, allodynie en mechanische hyperalgesie Een verstoorde functie van het bewegingsapparaat, veranderde regulatie van de doorbloeding en zweten kunnen eveneens voorkomen, net als oedeem van de huid en onderhuids weefsel door de trofische veranderingen van de huid en onderhuids weefsel.

Het doel van de studies in dit proefschrift was om de veranderingen in de regulatie van de doorbloeding te onderzoeken bij patiënten met koude chronische CRPS. Het sympathische deel van het vasculaire regulatie systeem is bij CRPS uitvoerig onderzocht, maar dit kan niet verklaren, waarom een sympathectomie alleen bij een beperkt deel van de patiënten verbetering brengt. Het lijkt waarschijnlijk, dat ook andere delen van dit regulatie systeem op een of andere manier verstoord zijn. We veronderstellen, dat disfunctie van het endotheel de perifere factor is die mede verantwoordelijk is voor de verminderde doorbloeding in koude chronische CRPS. Een verbetering op dit endotheelnivo zou dan dus leiden tot een verbeterde doorbloeding en aansluitend ook tot verbeteringen van de pijn en op het activiteiteiten- en participatie nivo.

In het eerste hoofdstuk wordt CRPS geïntroduceerd en wordt het systeem van de microcirculatie beschreven.

In hoofdstuk 2 hebben we 195 patiënten beschreven, die vanwege een verdenking op CRPS onze polikliniek bezocht hebben. Van deze patiënten hebben we de verwijzing, de ziektekenmerken en de behandeling vastgelegd en onderzocht in hoeverre deze verschillend waren in de groep patiënten met een chronisch koude CRPS extremiteit.
De CRPS criteria volgens Harden & Bruehl konden bij 95 patiënten (49%) bevestigd worden. Deze patiënten gebruikten meer pijnstillers, opiaten en anti-oxidanten dan gemiddeld en kregen vaker benzodiazepines dan antidepressiva voorgeschreven. De ziekteduur was 29 ± 4.6 maanden en de pijnscore op de visueel analoge schaal (VAS) was 8.1 ± 0.19.
Bij een subgroep van deze patiënten was de temperatuur in de aangedane extremiteit kouder dan in de gezonde extremiteit. Deze groep was langer ziek en had een hogere score op de VAS pijnschaal.
In 61% van de patiënten die door anesthesiologen verwezen waren, kon de diagnose CRPS bevestigd worden, evenals in 63% van de patiënten die door revalidatieartsen verwezen werden, 43% afkomstig van de huisarts, 42% van de algemeen chirurg, 35% van de orthopeden en bij 13 % afkomstig van neurologen. Deze resultaten maken duidelijk dat de CRPS diagnostiek nog verbeterd zou kunnen worden.
Over het algemeen bleek er weinig overeenkomst te zijn tussen de voorgeschreven medicatie en de CRPS ziekte activiteit. Kennis van het onderliggende mechanisme zou toch het uitgangspunt moeten zijn voor een adequate farmaceutische interventie.

In het derde hoofdstuk worden de resultaten beschreven van de immunohistochemische kleuring van huidbiopten, verkregen van de geamputeerde ledematen (een arm en een been) van twee patiënten met CRPS. Het doel van deze studie was om bij patiënten met chronische CPRS de verdeling van eNOS en ET-1 te onderzoeken en te vergelijken met de vaatdichtheid. Deze vaatdichtheid werd zichtbaar gemaakt door een immunologische reactie op CD31, wat een marker is voor endotheelcellen. In vergelijking tot het weefsel wat van proximale locaties van de extremiteit afkomstig was vonden we in het weefsel van distale herkomst een toegenomen aantal endotheelcellen, die vanuit de vaten naar het bindweefsel gemigreerd waren, alsmede een toename van eNOS activiteit. Deze resultaten geven een aanwijzing, dat disfunctie van het endotheel een rol kan spelen in chronische CRPS.

In het vierde hoofdstuk beschrijven we de activiteit van ET-1 en NO in de vroege chronische fase. Om dit te kunnen meten werden met een vacuüm methode kunstmatige blaren gemaakt zowel op de aangedane, als op de contralaterale extremiteit. In de blaarvloeistof werd de hoeveelheid NO, IL-6, TNF- α en ET-1 gemeten. Aan deze studie namen 29 CRPS patiënten uit onze polikliniek deel, bij wie de diagnose reeds in de acute fase van de ziekte gesteld was. De uitkomst van de metingen was dat er significant verhoogde en onderling gecorreleerde concentraties van IL-6, TNF- α en ET-1 gevonden werden in de blaarvloeistof aan de CRPS kant in vergelijking met de andere kant. De concentratie van NOx was daarentegen verlaagd. De conclusie van dit onderzoek was dat de NOx/ET-1 ratio verstoord blijkt te zijn in de vroege chronische fase van CRPS, wat resulteert in vasoconstrictie en als gevolg daarvan in verminderde weefseldoorbloeding.

Omdat uit de resultaten van de ET-1/NO studie bleek dat de NOx concentratie verlaagd was, werd een pilotstudie uitgevoerd met de NO donor Isosorbide Dinitraat (ISDN). Vijf vrouwelijke patiënten gebruikten ISDN zalf 4 maal daags gedurende 10 weken. De primaire uitkomstmaat was de doorbloeding in beide extremiteiten. Dit werd gemeten met videothermografie. Zoals beschreven in hoofdstuk vijf lieten de vrouwelijke patiënten die met ISDN behandeld werden verbeteringen zien in de gemiddelde temperatuur van de koude CRPS handen variërend tussen 4.1C en 6.1C. In 2 tot 4 weken was de temperatuur gelijk in beide handen, hetgeen suggereert dat de doorbloeding aan de CRPS zijde genormaliseerd was. Dit werd bevestigd door een verbetering van de kleur van de huid. De VAS voor pijn verbeterde bij 3 patiënten, terwijl 2 patiënten geen verbetering lieten zien.
De conclusie van deze pilotstudie was dat lokale toepassing van ISDN zalf een positief effect lijkt te hebben op patiënten met de koude vorm van chronische CRPS.

De positieve resultaten van deze studie waren de aanleiding om twee gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studies op te zetten. In beide studies werden 24 patiënten met koude chronische CRPS geïncludeerd. Doorbloeding, gemeten met videothermografie was samen met pijn, gemeten met de VAS, de primaire uitkomstmaat in beide studies. De eerste studie, waarin ISDN gebruikt werd op de bovenste extremiteit, wordt beschreven in hoofdstuk zes.
De patiënten kregen 1% ISDN in vaseline of een placebo in vaseline om te gebruiken op de dorsale zijde van de aangedane hand, vier maal daags gedurende 10 weken. Tevens werd een standaard fysiotherapie programma door een lokale fysiotherapeut gegeven om de activiteit te bevorderen. Naast videothermografie om de doorbloeding te meten, werd de NO en ET-1 concentratie in blaarvloeistof gemeten en werd pijn gemeten met de VAS. Beperkingen in activiteiten werden vastgelegd met een Upper Limb Activity Monitor (ULAM) en de Disabilities of Arm Shoulder and Hand Questionnaire (DASH).
Er bleek in de ISDN groep in vergelijking met de placebogroep geen significante verbetering te zijn in temperatuur asymmetrie, noch was er de verwachte reductie van pijn en toename in activiteiten. De conclusie was dat er meest waarschijnlijk andere centrale of perifere factoren zijn die mede bijdragen aan de verstoorde regulatie van de doorbloeding in koude chronische CRPS, welke niet beïnvloed worden door substitutie van NO.

In de tweede studie, die beschreven wordt in hoofdstuk 7, wordt de phosphodiesterase remmer tadalafil gebruikt om vaatverwijding te genereren in patiënten met CRPS in 1 onderste extremiteit. De 24 patiënten kregen dagelijks 20 mg tadalafil of placebo gedurende 12 weken en ook zij kregen een standaard fysiotherapie programma. Videothermografie werd gebruikt om verschillen in temperatuur tussen de CRPS kant en contralateraal te meten. De secundaire uitkomst maten waren: Pijn, gemeten met een VAS en spierkracht gemeten met een MicroFet 2 dynamometer. Een activiteitenmonitor, verschillende looptesten en vragenlijsten werden gebruikt om het nivo van activiteiten te meten.
Hoewel er na de twaalf weken geen significante verbetering was in de tadalafil groep in vergelijking met de placebogroep, was er wel een significante en klinisch relevante reductie van pijn. De spierkracht verbeterde in beide groepen en de activiteitenmonitor liet zien, dat er een aantal kleine, maar niet significante verbeteringen waren in het lopen: de tijd staand of lopend doorgebracht en het aantal korte loopperioden waren toegenomen.
De conclusie van het dit onderzoek was dat tadalafil een veelbelovende nieuwe behandeling is voor patiënten met de koude vorm van chronische CRPS ten gevolge van disfunctie van het endotheel. Dit moet echter nog verder onderzocht worden.

De discussie, waarin de resultaten van onze studies worden besproken, staat in hoofdstuk 8. Zoals verwacht blijken verschillende mechanismen verantwoordelijk te zijn voor de ischemie en de pijn bij de chronische koude vorm van CRPS. De verminderde doorbloeding kan veroorzaakt worden door disfunctie van de sympathicus, door overgevoeligheid voor catecholamines of door disfunctie van het endotheel. De pijn kan neuropathisch, inflammatoir, nociceptief of functioneel zijn, maar ook een mix van verschillende factoren zijn. De basis van de symptomatische therapie moet uiteraard het onderliggende mechanisme zijn.
In CRPS blijkt het verschil in temperatuur tussen de beide extremiteiten te fluctueren in de tijd. Daarom, als de patiënt aangeeft dat de extremiteit overwegend koud is, maar de momentopname met de thermometer of de videothermograaf geen verschil laat zien, moet meer waarde gehecht worden aan de rapportage van de patiënt.
Een belangrijke rol bij toekomstig onderzoek op dit gebied is weggelegd voor het ontwikkelen van een klinisch gemakkelijk toepasbare methode om te differentiëren tussen een centrale en een perifere verstoring van de regulatie van de doorbloeding bij patiënten met de koude chronische vorm van CRPS.